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涅马特瑞韦/利托那韦和他克莫司相互作用对感染COVID-19的肾移植受者的管理:三例病例系列
免费的
  1. 卡洛斯Guzmán科德罗
  2. Maria Saez-Torres de Vicente
  1. 药剂科索菲亚雷纳大学医院科尔多瓦、西班牙
  1. 对应到Maria Saez-Torres de Vicente,索菲亚雷纳大学医院,西班牙科尔多瓦;maria23_224在}{hotmail.com

摘要

目标Nirmatrelvir/ritonavir可能会与免疫抑制药物(如他克莫司)发生临床相关的药物-药物相互作用(DDI),这可能会影响移植患者使用这种抗病毒药物。我们的目标是描述这种交互的管理。

方法描述性研究,纳入接受涅马特韦/利托那韦和他克莫司治疗的肾移植患者。他们在开始抗病毒治疗的前一天暂停了他克莫司,并根据他们的他克莫司血液水平决定重新开始治疗。测量DDI的主要变量为他克莫司血药浓度、剂量调整和血清肌酐。

结果纳入3例患者。在研究过程中,他克莫司水平的升高没有影响血清肌酐,在所有患者中保持稳定。没有患者需要住院治疗或出现排斥症状。

结论我们的经验提供了进一步的证据,这种相互作用不应该是涅马特瑞韦/利托那韦治疗的禁忌症,并且可以通过密切监测他克莫司水平进行管理。

  • 新型冠状病毒肺炎
  • 药物监测
  • 药物不相容
  • 药物相关的副作用和不良反应
  • 肾移植

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简介

COVID-19大流行对全球卫生保健系统产生了重大影响。接受过实体器官移植,特别是肾脏移植的患者更有可能发展成严重的临床疾病。1 2

最近,针对这种疾病的新药得到了批准。其中,病毒蛋白酶抑制剂nirmatrelvir/ritonavir被用作轻、中度SARS-2-CoV疾病和高危重症患者的口服治疗方案。与安慰剂相比,在症状出现的头几天开始治疗时,它已被证明可将住院和死亡风险降低89%,剂量为300/100 mg,每天两次,持续5天。3.利托那韦在这种药物中引起快速,强大的抑制CYP3A4,这代表了许多药物的主要代谢途径。这种现象使得有必要研究nirmatrelvir/ritonavir与这些药物之间可能的相互作用,以避免不良反应。4

更可能受到影响的药物之一是他克莫司,它是肾移植患者免疫抑制治疗的基石,因为它由CYP3A4代谢。这是一种治疗窗口狭窄的药物,其剂量不足可导致移植排斥和失败,而过量可引起肾毒性等不良反应。既往在移植患者中使用利托那韦的经验证实需要大幅度减少他克莫司剂量并监测血液水平以避免超治疗浓度。在一组感染丙型肝炎病毒的肝移植受者中,开始使用利托那韦增强的直接作用抗病毒药物治疗,他克莫司剂量减少到每周0.5 mg是必要的。5

关于如何处理这种药物-药物相互作用(DDI),只有少数已发表的案例。一些作者6建议在nirmatrelvir/ritonavir治疗期间停止他克莫司摄入,但不清楚何时重新开始免疫抑制治疗。我们的目标是描述我们在DDI管理中遵循这一策略的经验。

方法

这项工作是一项描述性研究,包括我院所有接受nirmatrelvir/ritonavir和他克莫司治疗的肾移植患者(从2022年3月西班牙批准nirmatrelvir/ritonavir到2022年7月1日)。年龄、性别、移植日期、免疫抑制方案从我院电子医疗报告中获取。测定DDIs的主要研究变量为化学发光微粒免疫分析法(CMIA)测定的他克莫司血药浓度、血清肌酐浓度以及免疫抑制治疗的剂量调整。

第一天被定义为第一个nirmatrelvir/ritonavir治疗日。所有患者在抗病毒治疗开始前一天(第1天)暂停他克莫司的摄入,并完成5天的治疗。他们在抗病毒治疗开始后至少随访了20天,进行了比平时更密切的监测,至少进行了三次他克莫司血药浓度和血清肌酐的测定。重新开始免疫抑制治疗的决定是根据他们的他克莫司血液水平做出的。他克莫司的目标剂量范围取决于患者的免疫风险和移植时间。

结果

纳入3例肾移植患者,他们在开始尼马特韦/利托那韦治疗前不超过15天曾检测过他克莫司血药浓度和血清肌酐。这些患者的特点可以从表1(患者报告),以及参与类似研究的其他患者。根据移植后的时间,我们确定了他克莫司的最佳浓度范围为5-10 ng/mL。

表1

本研究和其他已发表的研究中报告的患者特征

在所有病例中,治疗开始于150mg nirmatrelvir + 100mg ritonavir(剂量根据肾功能进行调整,因为所有患者的肾小球滤过率(GFR) <60 mL/min, >为30 mL/min),持续5天。他克莫司的摄入在开始抗病毒治疗的前一天暂停,监测血液水平。基于他克莫司的水平,并不是每个患者都在同一天重新开始治疗或恢复正常的治疗方案。

在患者1和2中,他克莫司血药水平显著升高,这发生在重新引入他克莫司后。这是因为CYP3A4抑制的持续时间,在最后一次摄入利托那韦3天后,它只能恢复27%的活性。7

患者1在完成nirmatrelvir/ritonavir治疗后,于第6天以基线剂量(6mg)重新开始治疗。由于他克莫司血药水平升高,剂量减少1mg,直到浓度恢复正常,这时重新引入基线方案。

在患者2的病例中,第4天观察到他克莫司浓度的下降,导致他克莫司重新采用减少剂量(4 mg)的他克莫司,并从第5天恢复到通常的方案(6 mg)。停用nirmatrelvir/ritonavir治疗并重新启动他克莫司基线方案(第6天)后,观察到水平升高,因此剂量再次降低(4mg) 2天,然后恢复到基线方案(6mg)。

在患者3中,他克莫司水平在使用nirmatrelvir/ritonavir治疗期间保持稳定。从第6天到第20天没有进行分析测定,因此与其他两例不同,在重新启动他克莫司后,没有观察到他克莫司水平升高。事实上,与开始使用nirmatrelvir/ritonavir之前的最后一次检测相比,他克莫司水平明显下降,因为该患者开始时基线水平升高。

三例患者他克莫司血药浓度和给药方案的详细演变可在在线补充数字

他克莫司水平的升高对血清肌酐浓度没有影响,在整个研究过程中,三名患者的血清肌酐浓度保持稳定。需要强调的是,在研究过程中没有患者需要住院治疗,也没有出现移植排斥反应的迹象。

讨论

在45%的获批治疗COVID-19药物的临床试验中,肾移植患者被排除在外,因此有必要进行比无肾移植患者更密切的监测,以避免有害后果。8

经验仍然有限,但已经有研究表明,nirmatrelvir/ritonavir治疗对接受实体器官移植的患者有好处,降低了住院率和死亡率。9

移植患者他克莫司水平的控制仍然很复杂。剂量需要保持在特定的狭窄范围内,因为暴露不足会增加移植物排斥反应的风险,而过度暴露会导致不良反应,如肾毒性、神经毒性、感染、恶性肿瘤、糖尿病和胃肠道不适。急性高水平时,他克莫司可导致血清肌酐升高和急性肾损伤。10

即使作为短期治疗,nirmatrelvir/ritonavir也会导致显著的ddi,特别是对于主要由CYP3A4代谢和/或治疗窗口较窄的药物。关于这些DDI的建议具有挑战性,因为它们需要平衡nirmatrelvir/ritonavir在预防严重COVID-19疾病方面的益处与临床相关DDI的风险,考虑到由于临床环境之外的监测选择有限,某些药物的风险可能进一步增加。4

Prikis等人10结论nirmatrelvir/ritonavir与他克莫司之间的DDI很强,导致他克莫司及其代谢产物水平高,产生不良反应和急性肾损伤。这突出了药师在警告这些相互作用和监测他克莫司水平方面的作用。

对于使用这两种药物治疗的患者的管理仍然没有共识。Lange等人6建议在开始使用nirmatrelvir/ritonavir治疗之前中断他克莫司,并根据患者的他克莫司水平以25-75%的剂量重新开始治疗。在Hiremath等人的案例中,11不建议在nirmatrelvir/ritonavir治疗结束后2 - 3天重新开始免疫抑制治疗。我们同意在使用nirmatrelvir/ritonavir治疗期间停用他克莫司并密切监测,但在我们的病例中,在重新启动免疫抑制治疗时存在一些可变性,并且它是由药物水平指导的。

本研究的主要局限性是在完成nirmatrelvir/ritonavir治疗后,他克莫司血药浓度测定次数的可变性,如在一名患者中,从第6天到第20天无法测量浓度。然而,我们医院获得的经验提供了进一步的证据,这种相互作用不应该是涅马特瑞韦/利托那韦治疗的禁忌症,可以通过密切监测他克莫司水平进行管理。有必要对大量患者进行研究,以制定标准化的方案。

文摘翻译

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伦理语句

患者发表同意书

伦理批准

不适用。

参考文献

补充材料

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脚注

  • EAHP声明5:患者安全和质量保证。

  • 推特@carlos_gc96

  • 贡献者CGC和MSTV共同参与了研究的设计、实施和实现,在所有情况下都做出了同样的贡献。

  • 资金作者没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构宣布对这项研究的具体资助。

  • 相互竞争的利益没有宣布。

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