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COVID-19疫苗引发自身免疫性肝炎:1例报告
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  1. Merrin马修1
  2. 美女宝贝约翰1
  3. Juny塞巴斯蒂安12
  4. Mandyam Dhati拉维13.
  1. 1药学实践系JSS药学院,JSS高等教育与研究学院Mysuru卡纳塔克邦、印度
  2. 2药学院药学实践系“,海湾医科大学阿吉曼酋长国、阿联酋
  3. 3.儿科JSS医学院和医院,JSS高等教育和研究学院Mysuru卡纳塔克邦、印度
  1. 对应到Juny Sebastian博士,阿拉伯联合酋长国阿吉曼海湾医科大学药学院药学实践系;dr.junysebastian在{}gmu.ac.ae

摘要

自身免疫性肝炎(AIH)是一种非传染性、慢性、炎症性自身免疫性疾病,患者自身免疫系统攻击健康、正常的肝细胞。AIH的确切病因尚不清楚;然而,遗传、环境(如药物和自然感染)和免疫因素的综合作用可能导致AIH。AIH也可能随着疫苗的使用而增强:该病例报告了在免疫接种后发生的一例AIH事件,以及1年的随访。一名近30岁的女性患者因眼睛、小便和大便发黄就诊。她的病史显示,她在10天前接种了第一剂COVID-19疫苗。她3个月前有无症状COVID-19感染史,有慢性偏头痛镇痛史。通过广泛的临床和实验室检查,她被诊断为AIH。本病例可能是疫苗接种引发的隐性自身免疫紊乱的直接增强。免疫后的这一不良事件与她的COVID-19疫苗有充分的时间关系。 The causality can be categorised as ‘indeterminate’ and may be considered as a potential signal following COVID-19 vaccination.

  • 免疫接种
  • 过敏和免疫学
  • 药物相关的副作用和不良反应
  • 新型冠状病毒肺炎
  • 医院药房服务,
  • 安全

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背景

今天,我们在COVID-19疫苗方面有足够的经验,这些疫苗最初是根据紧急用途清单批准的。和传统的活疫苗或灭活疫苗一样,今天的新平台,如RNA和DNA疗法,在疫苗开发领域是很熟悉的。1疫苗学中病毒载体的概念始于1972年,当时Jackson首先通过基因工程从SV40病毒中创造出重组DNA。2今天,病毒载体是开发从埃博拉病毒到结核病等病原体疫苗的一个有前途的新平台。3.

基于病毒载体的疫苗在设计简单、开发迅速、生产成本低、效率高、向靶细胞传递基因的特异性高、细胞免疫反应增强等方面比传统疫苗领先一步。4 - 6然而,从以前的动物研究中也报告了一些安全问题,包括基因毒性、遗传稳定性变异、病毒趋向性和基因整合。4个7COVID-19免疫接种后出现新的自身免疫性疾病是最近观察到的不良事件。8

2021年4月27日,世卫组织将疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)指定为COVID-19疫苗的一种可能的不良事件。每100万人中就有一人在接种ChAdOx1 nCoV-19(阿斯利康疫苗)后发生VITT。9随后,在全球范围内报告了许多接种阿斯利康疫苗后发生自身免疫性肝炎(AIH)的孤立病例。10 - 12根据世卫组织国际药物监测规划(PIDM)数据库;新冠肺炎疫苗接种后共报告肝胆疾病9130例,其中AIH 507例(5.6%)。13

女性比男性更易感染AIH,而且病例主要发生在年轻女性中。11AIH是一种慢性肝脏炎症,可由许多环境、遗传和免疫因素引发。10AIH的环境诱发因素包括感染、药物和毒素。AIH也可能因疫苗的使用而加剧。14在这里,我们讨论了一例COVID-19疫苗接种后AIH的病例,以及该事件1年的随访细节。

案例展示

一名近三十岁的女子,因眼睛明显发黄,已持续两天而入院(图1及2).她还发现自己的尿液呈暗黄色,大便呈淡黄色。她说她在10天前注射了第一剂阿斯利康疫苗。她给出了从接种疫苗后的第二天开始出现发热、发冷和持续疲劳的病史。她的发烧和发冷在2天内消退,但她的疲劳继续。

图1

接种疫苗后8天眼睛发黄。

图2

接种疫苗后10天眼睛发黄。

病史

该患者患有肠易激综合症已有6年,目前并未接受任何药物治疗。她自小有持续性丛集型头痛史,并有头痛家族史。患者自1年前头痛加重,自去年起每天服用一次止痛药(扑热息痛300mg +丙苯那酮150mg +咖啡因50mg)。除了癌症家族史(二级亲属),没有其他可识别的危险因素。她也有无症状的COVID-19感染史,在常规实验室调查中检测到IgG抗体(抗sars - cov -2 IgG阳性(110 AU/mL))。在常规检查中,包括肝功能检查在内的所有其他实验室检查均正常。她对过去接受的药物和疫苗无反应。她的一级和二级亲属接种了同样的疫苗(两剂),但没有反应。

调查

在诊断黄疸当天进行了调查。患者腹部超声检查显示门静脉周围手铐,与肝酶(天冬氨酸氨基转移酶(AST) 1855 U/L升高有关;丙氨酸氨基转移酶(ALT) 1790 U/L;总胆红素4.91 mg/dL;直接胆红素3.85 mg/dL;总蛋白8.4 g/dL)。她的甲型、乙型、丙型和戊型肝炎感染报告为阴性,抗核抗体(ANA)滴度(1:100)为阳性。ANA阳性报告是怀疑该患者自身免疫性疾病的最初线索。随后,免疫荧光试验证实了自身抗体的存在,如核着丝粒AC-3(着丝粒蛋白B 1:1000)和细胞质网和线粒体AC-21(1:20 20 0)。IgG (>27 000 g/L)和IgM (240.5 g/L)升高。

她在第一次临床表现后23天接受了经皮肝活检。肝脏组织学报告显示:“中度活动性慢性肝炎伴桥性纤维化(与自身免疫性肝炎相容,有可能叠加药物毒性)”。根据Ishak改良的组织学活性指数(HAI)评分系统(评分7/18),检测III期纤维化。

治疗

药物治疗pre-biopsy

患者给予熊去氧胆酸(300mg,每日2次)和泮托拉唑(40mg,每日2次)。第二周,给予s -腺苷- l-蛋氨酸(400 mg / d 2次)、n -乙酰半胱氨酸(600 mg / d 2次)和维生素K410毫克(每天1次,连续3天)。第三周,患者给予强的松龙40 mg,每日1次。

药物治疗post-biopsy

患者服用强的松龙,每天1次,持续2个月(40 mg, 10天,30 mg, 10天,20 mg, 10天,10天,10天,5 mg, 10天,5 mg交替日,1周)。同时给予胆钙化醇(60000 IU,每周1次,持续6周)、埃索美拉唑(40mg,持续2个月)、碳酸钙+维生素D3.(每日一次500 mg/250 IU)和硫唑嘌呤(每日一次75 mg)。医生还给她开了每天一片复合维生素胶囊。

结果和随访

对治疗的反应

患者对药物治疗反应良好,肝功能测试(AST和ALT,图3)、胆红素(总胆红素和直接胆红素,图4)和凝血酶原时间试验/国际归一化比值(PT/INR,图5).患者随访1年,症状好转,肝功能检查最新PT/INR为1.53。其他实验室检测结果均在正常范围内。她严格遵守自己的饮食计划,并采用非药物干预手段治疗持续性头痛。医生不建议她再注射任何剂量的COVID-19疫苗。

图3

免疫后9个月天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的改善。

图4

疫苗接种后9个月总(TB)和直接胆红素(DB)的改善。

图5

治疗过程中凝血酶原时间测试/国际归一化比(PT/INR)的改善。

药物治疗的非预期反应/药物不良反应

在活检后的第一周,患者开始出现额头和头皮丘疹。它逐渐扩散到她的全身,并被诊断为类固醇诱导的痤疮疹和黑棘皮病。医生给她开了阿达帕烯(0.1% w/w)+克林霉素(1% w/w)凝胶和氯倍他索(0.05% w/w)+水杨酸(3% w/w)软膏,用于局部应用,为期3周,以控制她的皮肤状况。虽然患者的病情在使用药物后有所改善,但她的皮肤问题在停止类固醇治疗后才消退。在治疗期间,她的血糖水平有所改变,失眠。

讨论

在COVID-19疫苗接种后,出现了疑似AIH的病例报告。11由于AIH没有单一的病原学检测,诊断主要取决于几个指示性临床、血清学、生化和组织学的结果。15“自身免疫性肝炎的简化诊断标准”被用作帮助医疗保健专业人员将AIH与其他疾病区分开来的工具。16这名患者的AIH简化诊断标准为6分,这等同于AIH的“可能”几率。

相关参数,如自身抗体的存在和活检报告的“中度活动的慢性肝炎伴桥性纤维化,Ishak ' s修饰的HAI 7/18,纤维化3”证实了AIH的诊断。具体来说,由于ANA的单独出现,患者的病情可被归类为I型AIH。17值得注意的是,70%的I型AIH发病率在女性中观察到,在16-30岁的人群中发病率最高。18这里是患者的年龄和性别。

肝活检的组织病理学结果也增加了AIH合并药物毒性的可能性。因此,出现了药物在AIH中的作用的新问题。一些药物,如二甲胺四环素,19呋喃妥英,20.褪黑素,21双氯芬酸,22他汀类药物23和奥硝唑24与药物性AIH (DIAIH)的病因有关。这些药物都没有给这位病人使用过。但长期使用镇痛药(扑热息痛300mg +丙苯那酮150mg +咖啡因50mg)可引起肝损伤。25因此,不能排除该患者活检中所指出的药物叠加毒性的可能性。

患者有无症状COVID-19感染史,在血清中检测到IgG抗体后才知道。这就提出了病毒感染是否会引发AIH的问题。据报道,许多病例在COVID-19感染后发生自身免疫紊乱。26虽然确切的机制尚不清楚,但病毒和人类蛋白质之间的分子拟态等理论,26免疫不耐受和细胞因子风暴的突然增加27正在讨论中。在这里,患者的COVID-19感染史也可能是一个影响因素。然而,在检测到COVID-19抗体期间,患者的正常肝功能测试表明情况并非如此。

免疫后诱导的自身免疫反应被认为是非常罕见的事件。11AIH可隐匿为无症状多年,并可发展为IV期慢性肝脏疾病。14此外,COVID-19疫苗接种后的许多类似事件表明,存在重大威胁,值得进一步调查。尽管该患者的病史中有多种潜在的触发因素,但免疫接种是她在临床表现前最近接触的事件。此外,疫苗诱发自身免疫事件的潜伏期很低,这与其他触发因素明显不同。

在目前关于疫苗相关自身免疫性疾病的知识中存在着许多假设理论。疫苗可诱发免疫失调或可刺激具有侵略性的先天免疫。一旦发生这种情况,自我耐受性就会中断,尤其是在基因易感的个体中。这引起多种机制的刺激,导致疫苗诱导的抗体和宿主抗原之间的交叉反应。28

虽然以前曾描述过某些疫苗免疫后的许多自身免疫疾病,29COVID-19疫苗接种后AIH的趋势令人担忧。这里,患者服用的剂量是一种非复制腺病毒载体疫苗(阿斯利康)。它是从黑猩猩腺病毒Y25分离株(引起黑猩猩的普通感冒)中分离出来的,这种病毒在人类中的血清流行率要低得多。4然而,之前的动物研究遇到了一些关于这些基于媒介的疫苗技术的安全问题。3.其中一项研究强调了Ad5(人腺病毒血清型5)载体对肝实质细胞有很强的趋向性,这可能直接增加肝毒性的风险。7

由佐剂引起的自身免疫综合征(ASIA)是Shoenfeld和Agmon-Levin在2011年创造的术语,30.这表明佐剂或其他疫苗成分可能作为自身免疫疾病的触发因素。文献提供了免疫相关触发剂的详细描述,如佐剂(铝),稳定剂(明胶),防腐剂(硫柳汞)和细胞培养中残留的酵母蛋白(纤维连接蛋白)。31本病例涉及的疫苗(阿斯利康)含有如下成分:l -组氨酸、盐酸l -组氨酸一水、六水氯化镁、聚山楂酯80、乙醇、蔗糖、氯化钠、乙二酸二钠(EDTA)和注射用水。32大多数疫苗相关的自身免疫性疾病可导致ASIA的可能性;30.然而,区分这些诊断是一项艰巨的任务。因此,该病例可能是对基于病媒的COVID-19疫苗进行更详细的差异研究的指示。

发展成如此严重的疾病所需的低潜伏期是值得思考的。据报道,在免疫接种后4-10天内发生了COVID-19疫苗诱导的AIH的类似病例。10 - 12由于我们从患者的病史中排除了其他可能的触发因素,我们考虑了COVID-19疫苗接种引发AIH的可能性。免疫接种后这一不良事件的因果关系评估属于“不确定”的范畴:时间关系是一致的,但没有足够的明确证据表明疫苗导致了该事件。该事件可能是一个新的疫苗相关事件,可视为一个潜在信号。

病人的角度

在这个案例报告中解释的陈述是真实的,而且是基于我的知识。我是一名医疗保健专业人员,我可以阅读和理解这个病例报告。我对自己的健康状况感到非常震惊,很难应对。现在,在被诊断为自身免疫性肝炎1年后,我仍然在服用常规药物(硫唑嘌呤75毫克,每天一次)。适当的饮食和生活方式的改变和定期检查(每6个月)帮助我有效地管理和控制我的健康状况。

学习点

简而言之,患者的表现是一种自身抗原不耐受的情况,受到外部环境触发器(如疫苗或其组分)的刺激,导致隐藏疾病的沉淀。需要特别指出的是,自身免疫性肝炎(AIH)的核心原因可能是人类白细胞抗原(HLA)基因的任何遗传改变,这通常与自身免疫性疾病有关。因此,接种疫苗后的AIH病例不能简单地视为巧合。该事件可能是严重不良事件,与COVID-19疫苗的因果关系不确定,可能由疫苗中存在的抗原或佐剂引发。

伦理语句

病人同意发表

伦理批准

本研究涉及人类参与者,并得到伦理委员会的批准,监督研究地点是JSS医学院Mysuru的机构伦理委员会。伦理批准文号:JSSMC/IEC/240921/01NCT/2021-22。参与者在参与研究前给予知情同意。

参考文献

脚注

  • 调整通知本文自首次发布以来进行了更新。作者所属关系已被更正。

  • 合作者不适用。

  • 贡献者MM:对原文和写作有贡献。SBJ:贡献了资源。JS:严格审查了案件报告,是担保人。多药耐药性:评审并担任科学顾问。

  • 资金作者们还没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构为这项研究宣布具体的资助。

  • 相互竞争的利益没有宣布。

  • 来源和同行评审不是委托;内部同行评议。