条文本

基于NHS黄色封面文件标准的门诊肠外抗菌治疗服务弹性装置中抗菌药物稳定性的系统回顾
免费的
  1. Abi詹金斯1,2,
  2. 史蒂文Shanu3.,
  3. 杰米逊康纳3.,
  4. 马克桑提洛4
  1. 1药店,伯明翰大学医院NHS基金会信托,伯明翰、英国
  2. 2药店,伯明翰大学,伯明翰、英国
  3. 3.药剂科,Sandwell和西伯明翰医院NHS信托,伯明翰、英国
  4. 4质量保证,托贝和南德文郡国民保健服务基金会信托,托基,托贝、英国
  1. 对应到Abi Jenkins博士,伯明翰大学医院NHS基金会信托药房,伯明翰B15 2TH,英国;abi.jenkins2在}{nhs.net

摘要

背景为了使用无菌制备的弹性体输液器,门诊肠外抗菌治疗(OPAT)服务需要延长抗菌药物的稳定性数据,以分配产品的保质期。在英国,稳定性测试和保质期分配的相关标准发表在“稳定性衍生和评估标准方案-第1部分(无菌制剂-小分子)”中,通常称为黄色覆盖文件(YCD)。2017年发表的一项系统综述未能确定符合当时YCD有效要求的用于OPAT服务的弹性装置中抗微生物药物稳定性的数据。本次审查的目的是在2017年和2019年YCD要求随后发生变化之后更新搜索,并扩大该数据集,以确定在为OPAT服务提供抗微生物药物稳定性保证方面取得的进展。

方法检索了与抗微生物药物扩展稳定性相关的论文。使用稳定性指示方法评估抗菌素货架寿命,并将其视为冷藏或室温储存期间,然后在32°C或高于32°C的温度下进行使用测试。

结果在267篇初始引用中,有6篇符合纳入标准,并进行了全文审查以进行数据提取。纳入的抗微生物药物为头孢唑林、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、氟氯西林和头孢洛氮/他唑巴坦。其中,只有氟氯西林和哌拉西林在24小时输注期间表现出YCD依从性稳定性,而头孢唑林、头孢他啶和头孢洛氮烷/他唑巴坦可输注超过12小时。

结论与2017年综述中发现的情况相反,现在有高质量的数据支持在OPAT服务的弹性装置中延长输注中使用一些抗菌药物。有必要扩大数据集,并就弹性装置中此类注入物稳定性评估的理想参数达成国际共识。

  • 给药途径
  • 微生物学
  • 药物复合
  • 教育
  • 药店
  • 继续
  • 政府
  • 静脉注射

数据可用性声明

数据共享不适用,因为本研究没有生成和/或分析数据集。

数据来自Altmetric.com

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简介

门诊肠外抗菌治疗(OPAT)服务提供了一种治疗需要静脉治疗的患者的手段,通常作为住院患者提供,包括家庭或基于诊所的治疗。1 - 3

为了平衡OPAT的治疗效益和门诊管理的便利性,这些服务需要能够访问和使用一系列的药物。这包括广谱和窄谱抗菌剂,可通过方便的大剂量注射或立即重组后短时间输注给予,可由父母和护理人员自行给药的药物,以及可通过在递送系统中延长输注给予的药物,如可在12 - 24小时内将抗菌剂注入溶液的弹性装置,允许每天给药一到两次通常一天给药三到四次。4 - 6

为了让英国国家卫生服务(NHS)医院无菌部门为患者准备弹性体输液器,必须提供符合NHS标准的稳定性数据。这些标准发表在国家卫生服务药品质量保证委员会文件“稳定性的衍生和评估标准方案-第1部分(无菌制剂-小分子)”中,通常称为黄色覆盖文件(YCD)。7

2017年,一项关于抗菌药物稳定性的系统综述确定了121篇论文进行全文筛选,以确定它们是否包含符合YCD标准的数据,但没有一篇符合纳入标准。82017年的审查是使用YCD版3(2015年12月)标准进行的,该标准要求在37°C下进行使用测试。在2017年进行更新后,在用测试的温度进行了修订,本综述调查了遵守32°C新标准的论文。

YCD验收标准赋予用于延长输液的抗微生物药物稳定性,是OPAT服务临床治理和质量保证的关键条件。8 9本综述的目的是通过检索适用于OPAT环境并满足YCD要求的抗菌药物延长输液的数据,更新2017年系统性稳定性综述。对于大多数OPAT服务,重组抗菌剂在给药前一段时间内保持稳定(以便在患者需要之前订购和储存库存)是一项务实的要求,因此是对以前方案的重要补充(见在线补充信息对于完整的协议)。

以前对符合YCD关于通过弹性材料装置给药抗微生物药物的标准的公开可获取数据进行的审查没有发现任何符合标准的研究。8希望整理最近发表的文献将支持医院无菌部门在OPAT环境中扩大当地准备服务的提供。

方法

本文更新了2017年发表的抗微生物药物扩展稳定性数据综述,其中包括截至2015年11月发表的论文。8这篇更新的综述最初检索了2015年10月至2020年9月的已发表文献,并于2020年12月重新检索。

使用MEDLINE、EMBASE、CINAHL、谷歌Scholar和谷歌对已发表的与扩展抗微生物稳定性相关的文献进行了系统综述(完整搜索策略见在线补充信息).将搜索的输出进行组合,并删除任何重复的结果。

每一篇引文都由四位作者中的两位根据标题和摘要进行了审查。任何差异都由第三位作者考虑解决。如果使用稳定性指示方法评估抗菌素的货架寿命,并包括冷藏或室温储存期,然后在32°C或以上的温度下进行使用测试,则认为引用是合适的。

然后对其余的参考文献进行同样的审查,以纳入全文。最终纳入的论文列表将数据提取到电子表格中,包括评估YCD的符合性的领域。7数据提取字段包括:

  1. 作者及出版日期。

  2. 药物研究。

  3. 储存条件(使用期间的温度测试,例如,适当储存一段时间后的32°C)。

  4. 活性药物成分(API)的范围保持稳定。

  5. 稳定性指示法的使用,例如,高效液相色谱法。

  6. 物理稳定性测试,例如pH值,比色法,不可见颗粒物评估。

  7. 所研究的时间点数目(除时间零点外还有四个)。

  8. 每个时间点测试的样本数量(3)。

  9. 检测低、高“临床相关”浓度。

  10. 复制测试样本(重复)。

括号内的文字表示YCD中概述的标准。

对所收录文章的参考文献进行了进一步的审查,以确定是否有任何潜在的附加引用,然后使用上述过程对这些引用进行审查。

结果

检索信息检索源的结果如下:MEDLINE(119)、EMBASE(126)、CINAHL(19)和谷歌Scholar(3)。重复数据删除后,保留了135篇引用(图1).仅对标题和摘要的审查就排除了89篇文献,而对全文的考虑和排除原因,又排除了40篇文献表1

表1

全文评审的引文排除标准

图1

PRISMA 2009流程图。24

六篇引文被用于数据提取,包括三篇会议摘要和三篇全文文章。我们联系了每一张海报的主要作者,每个人都提供了额外和全面的支持信息。

六篇论文中有四篇在英国进行,澳大利亚和瑞士各完成一篇。本文介绍了五种药物在储存和使用条件下的稳定性:两种头孢菌素(头孢唑林和头孢他啶)、一种青霉素(氟氯西林)和两种β -内酰胺/ β -内酰胺酶抑制剂组合(头孢唑烷-他唑巴坦和哌拉西林-他唑巴坦)。

弹性灌注器是所有论文中研究的存储设备,五篇论文使用了Baxter LV10 (Baxter Healthcare),四篇引用了Easypump II (BBraun),一篇引用了Accufuser (WooYoung Medical)。

所有的论文都使用了0.9%的氯化钠作为稀释剂,而有三篇论文考虑在0.9%的氯化钠中加入柠檬酸缓冲液以增强所研究的β -内酰胺的稳定性。

YCD指出,在给药期结束时,制成品的原料药的容许限度应在初始浓度的95%至105%之间,英国药典(BP)通常对整个产品保质期的原料药浓度有类似的范围。但情况并非总是如此,例如,头孢他啶的BP API上限为90%-110%。如果该药物没有药典专著,则API范围限制在YCD中规定的95%-105%。纳入的论文中有三篇使用了API限制95%-105%(氟氯西林、头孢洛氮烷/他唑巴坦和哌拉西林/他唑巴坦),三篇使用了90%-110%(哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶和头孢唑林)。与2017年评审结果相反,本次评审纳入了使用API范围为90%-110%报告稳定性的论文,以确保捕获包括头孢他啶在内的所有药物的报告,并确定是否可以从API限制为90%-110%的研究中插入95%-105%的稳定性数据。在使用90%-110% API范围报告稳定性的论文中,头孢唑林论文也报告了95% API范围的数据,El Saghir使用90%-110% API范围研究哌拉西林/他唑巴坦的结果与Jamieson的结果相似使用95%-105%的API范围。

头孢唑啉

帕特尔研究了头孢唑啉3和6克,240毫升,稀释在氯化钠0.9%或葡萄糖5%弹性装置(Baxter LV10)储存在2-8°C 72小时,然后在35°C和25°C 12小时。作者报告说,在96小时的研究期结束时,所有输液器都保留了至少94%的初始头孢唑林浓度,两种输液器都用0.9%的氯化钠稀释后保留了超过95%的浓度。10

头孢他啶

虽然YCD规定了测试要求,以确定无菌制备产品的保质期,但它还指出,对于个别药物可能需要考虑其他参数,例如,对潜在有毒降解物水平的限制。这就是头孢他啶的情况,BP规定吡啶水平不得超过起始头孢他啶浓度的0.5%。

杰米逊研究了头孢他啶12.5和25 mg/mL与0.9%氯化钠稀释后储存在填充至240 mL的弹性装置(Baxter LV10和Easypump II, BBraun Ltd.)中的稳定性。同时监测了吡啶的形成。灌注器在2-8℃下储存48小时,待3小时至室温,然后在32℃下储存。尽管吡啶水平在专著限度内保持至少18小时,在6-8小时内观察到5%的头孢他啶损失,18小时后观察到超过10%的损失。预处理工作没有发现缓冲溶液以提高稳定性的任何好处。作者提出头孢他啶输注12小时是可以接受的,以限制活性成分的损失,并将吡啶限制在允许的耐受范围内。11日12

Ceftolozane-tazobactam

杰米逊报告头孢洛唑烷-他唑巴坦5和20 mg/mL在0.9%氯化钠中的YCD一致性稳定性评估,储存在弹性装置(Baxter LV10和Easypump II)中。在2-8°C储存8天,随后3小时暖至室温,最后在32°C储存12小时后,观察到头孢洛唑烷或他唑巴坦的损失均小于5%。13日14

氟氯西林

Allwood研究了氟氯西林10和50 mg/mL,用0.3% w/v柠檬酸缓冲氯化钠0.9%稀释在Baxter LV10和Accufuser (WooYoung Medical)输液中。在符合YCD的研究中,在2-8°C下存储13天,然后在32°C下存储24小时。15

Piperacillin-tazobactam

El Saghir研究了piperacillin-tazobactam品牌配方和通用配方在Easypump输注器中有无柠檬酸缓冲液时的稳定性。piperacillin-tazobactam 13.5 g, 17 mL 4%柠檬酸缓冲液,240 mL, 0.9%氯化钠,可获得最佳稳定性。当填充了该配方的弹性体在2-8℃下储存7天,然后在37℃下储存24小时时,活性成分的损失小于5%。杰米逊还使用piperacillin-tazobactam 25和90 mg/mL稀释在0.3% w/v柠檬酸缓冲盐水中进行了YCD兼容研究,该研究显示2-8℃储存13天的稳定性,随后在32℃储存24小时。16日至18日

讨论

本文更新了2017年的综述,总结了符合纳入标准的现有数据,并提供了一个有用的标准来衡量过去几年OPAT服务药物稳定性测试的进展。

本系统综述的重点是弹性材料设备的抗菌稳定性,因为这些设备由于方便和患者接受度高,在英国和世界各地的OPAT服务中广泛使用。1日19我们的系统综述确定了六项质量稳定性良好的研究,研究了OPAT社区使用的五种抗菌药物。这是对2015年发表的稳定性综述的改进,并表明这一重要治疗领域的研究活动正在增长。

六篇论文中有三篇使用了90%-110%的API范围来确定产品的保质期。与Jenkins之前的系统综述相比,我们注意到已发表报告中的实验方法和细节已经改进。例如,我们注意到,在使用API范围为90%-110%的引文中,也经常报道95%-105%,或者有足够的数据来计算这个值。此外,在32°C或以上进行弹性体稳定性测试现在似乎很常见。

在40篇被排除的全文文章中,27篇正在使用的研究温度低于32℃。温度是-内酰胺类抗菌剂稳定性的一个关键影响因素。20.因此,在较低温度下进行的稳定性测试将显示较低的降解率,从研究中获得的任何数据都应谨慎使用。

我们确定了11篇研究温度高于32°C的排除论文;然而,研究中不包括给药前的储存。虽然这些论文不符合本综述的纳入标准,但我们建议它们包含在OPAT环境中有价值的数据,值得进一步研究(手稿正在准备中)。此外,我们推测,越来越多的人认识到测试温度需要更加“真实”,并且根据证据,YCD 32°C是一个明智的实际测试温度。7日21室温(通常定义为15-25°C)22测试似乎并不是OPAT的有效“使用”测试温度,最近公布的数据表明,弹性器件内部溶液的温度可以接近至少32°C,如果暴露在阳光下,可以超过45°C。20.对于一些环境温度高于英国的地区,建议测试温度大于32°C。9

使用国家或国际商定的标准进行抗菌药物稳定性测试对于支持OPAT服务的进一步增长正变得越来越重要;OPAT服务的重要性最近在NHS英格兰进行的NHS无菌服务审查中得到了认可。23津贴最近提出了用于opat中延长输液的抗菌剂化学稳定性评估的三个标准——在“使用”24小时内,在标准室温下20-25℃的稳定性,或在较温暖的气候下34℃或以上的稳定性;用240毫升的标称体积来反映临床应用中使用的抗菌素的剂量,以及冷藏一段时间后和随后使用期间的稳定性评估。9

在使用期间在34°C或更高温度下具有可接受的稳定性的化合物将满足YCD的标准-然而,这本身对许多抗菌药物的稳定性来说是一个具有挑战性的目标。根据Perks综述中确定的数据,以及我们从研究中确定的数据,只有头孢唑林和哌拉西林/他唑巴坦有可能满足这一标准的数据。

我们同意珀克斯的观点关于冷藏一段时间后稳定性评估的重要性;这是许多OPAT服务的实际要求,考虑到与这种做法相关的潜在风险,在患者附近制备弹性输液器既不实际也不可取。

我们的评论扩展了珀克斯所做的工作我们确定了新的数据来支持氟氯西林和头孢唑林在符合YCD标准的弹性体设备中的使用。虽然头孢唑林研究跟踪YCD在2°C至8°C之间储存72小时,并在35°C下进行最初12小时的使用测试,但研究人员将使用期后12小时的研究温度降低到25°C。虽然这项研究包括了临床相关温度下的24小时,但温度分布与YCD中建议的不一致。尽管如此,该研究强烈支持12小时的输注周期,如果计算输注周期的平均动力学温度,则为31.2°C,在24小时输注周期的YCD规定范围内。在这段时间内,氯化钠的初始浓度保持在95%以上的0.9%。尽管如此,谨慎的做法是通过一项符合YCD标准的研究来证实这一点。

结论

这篇最新的文献综述整理了与弹性装置中抗菌剂的扩展稳定性有关的稳定性。确定了6份报告,证明稳定性数据符合YCD,以支持OPAT服务和医院无菌部门通过弹性输液器制备、存储和管理这些抗生素。我们的评价确定了氟氯西林和哌拉西林/他唑巴坦连续输注超过24小时的可接受稳定性,头孢洛唑烷-他唑巴坦连续输注超过12小时的可接受稳定性,以及头孢唑林的潜在可接受稳定性,这取决于充分执行的稳定性测试。

数据可用性声明

数据共享不适用,因为本研究没有生成和/或分析数据集。

伦理语句

患者发表同意书

参考文献

补充材料

  • 补充数据

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脚注

  • EAHP声明3:生产和复合。

  • 贡献者AJ进行了文献检索。AJ, CJ, MS和SS对所收录文章的标题和引用摘要进行了审查,然后对全文进行了审查。AJ完成了数据提取。所有作者对这篇文章的写作都有贡献。

  • 资金作者没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构宣布对这项研究的具体资助。

  • 相互竞争的利益没有宣布。

  • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

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