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抗真菌药物耐药性:最新进展
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  1. 大卫·W·丹宁
  1. 曼彻斯特大学曼彻斯特M13 9PL、英国
  1. 对应到David W Denning教授,曼彻斯特大学,曼彻斯特M13 9PL,英国;ddenning在{}manchester.ac.uk

摘要

抗真菌类的数量很少,耐药性正成为一个更常见的问题。需要更加重视药敏测试和抗真菌管理。这些努力明显提高了生存率和整体临床结果。用实验室标记物阳性诊断真菌感染通常允许停止抗菌治疗(例如,慢性肺曲霉菌病的抗结核治疗或慢性肺曲霉菌病的复方新诺明以外的抗生素治疗)肺孢子菌肺炎),有助于普遍控制抗微生物药物耐药性。真菌疾病的非培养诊断在敏感性和速度方面是革命性的,但只能偶尔识别出抗真菌耐药性。

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全身抗真菌治疗对于存活和降低多种真菌感染的发病率至关重要——一些是侵袭性的(如侵袭性曲霉菌病和念珠菌血症),一些是慢性的(如慢性肺曲霉菌病和足菌肿),一些是过敏性的(如真菌性哮喘),还有大量是浅表性的(如口腔或阴道念珠菌病、头癣或体癣)。目前列入世卫组织基本药物清单的全身性抗真菌药物见表11

表1

世界卫生组织评估的基本抗真菌药物。按国家划分的获取途径和抗真菌药物价格可见于此:https://wwwgaffiorg/antifungal-drug-maps/

抗真菌耐药性可能是固有的,也可能是后天的。2属或种鉴定往往揭示内在的耐药性,如氟康唑耐药性假丝酵母krusei,两性霉素B耐药曲霉属真菌terreus或棘白素耐药隐球菌物种。获得性耐药率较高的趋势也由物种鉴定显示,如氟康唑耐药假丝酵母glabrata或者唑类耐药来自烟曲霉属真菌.所以真菌鉴定对好的治疗决定至关重要。欧洲医学真菌学联合会最近发表了一份关于罕见霉菌感染治疗的指南,其中涉及内在抗性霉菌真菌的治疗。3.

然而,大多数抗真菌药耐药性问题是获得性的,这意味着来自该物种的大多数菌株是易感的,但有些菌株不是,并具有获得性耐药性。获得性耐药性的机制有很多,研究还在继续发现更多的机制;许多变化的组合导致了耐药性。对于唑类耐药假丝酵母,最常见的机制是外排(即药物从真菌细胞内增加输出到外部),较少常见的原因与染色体(或部分染色体)复制或靶位点突变有关。4答:来自烟,最常见的原因是靶位点突变,常伴有靶基因(CYP51A)拷贝数增加。5偶尔出现的答:来自烟增加了唑类物质的外排,增加了CYP51B蛋白的拷贝,以及其他几种产生耐药性的机制。在新型隐球菌染色体缺失(非整倍体或二聚体)是氟康唑耐药的主要原因。6 7两性霉素B、氟胞嘧啶、棘白素和特比萘芬耐药的机制不同。

皮肤真菌的耐药性

头癣、脚癣、体癣和足癣是全世界常见的传染病,影响约10亿人。它们由多种丝状真菌引起,包括毛癣菌属Microsporum而且Epidermophyton物种。头癣在非洲儿童中尤其常见,估计有1.38亿儿童受到影响。8Microsporum犬属感染较难治疗,特比萘芬无效。9

近年来,特比萘芬耐药在增多毛癣菌属interdigitale越来越受到认可,尤其是在印度。多种菌株t . interdigitale引起体癣或股癣的是特比萘芬耐药。例如,Khurana及其同事分析了来自患者的64株菌株,其中39株(61%)对特比萘芬的最低抑制浓度(MIC >1 mg/L)升高。10欧洲抗真菌药敏测试委员会(EUCAST AFST)已确定流行病学MIC临界值(ECOFF)为0.125 mg/Lt . interdigitale0.03 mg/L毛癣菌属石11在靶基因角鲨烯环氧化酶(era)中发现的常见取代通常与>32 mg/L的mic相关,其他的为4和8 mg/L。所有菌株均对氟康唑耐药在体外但幸运的是,几乎所有人都对伊曲康唑敏感。高剂量伊曲康唑(即每天400mg)的缓解率为~65%。最近出现的耐药理论上是由于非处方药物、疗程不完整以及覆盖不全和暴露量低的类固醇、抗真菌和抗菌药膏。12抗药性向其他国家的传播是有记录的。这种耐药皮肤菌群已被重新命名为毛癣菌属indotineae13

在欧洲,皮肤真菌的敏感性测试通常不做,但现在对特比萘芬无反应的患者是必要的。EUCAST小组进行了多中心验证方法学研究。14与印度次大陆有广泛联系的国家需要对皮肤真菌耐药性进行国家监测,可能采用哨点方法,最好包括临床结果数据。

三唑耐药来自烟曲霉属真菌

答:来自烟是全球侵袭性、慢性和过敏性曲菌病的最常见原因,共影响约1000万人。唯一一种口服抗真菌药物对曲霉属真菌属三唑类,伊曲康唑和伏立康唑(均为世卫组织基本药物)和泊沙康唑和异伏康唑。2007年,来自曼彻斯特和奈梅亨的令人震惊的报告描述了在印度不断增加的对唑的耐药性答:来自烟15大体上,两种情况导致了日益严重的耐药性问题。首先,由于广泛使用唑类杀菌剂(约占杀菌剂用量的1/3),环境中对唑类和三唑类高度耐药菌株迅速出现。这种菌株的特点是有两个主要的遗传特征(TR34/L98H和TR46/ Y121F T289A)。5日16第二,在长期治疗的患者中,菌株获得多种耐药机制,包括靶点突变、靶点拷贝数增加、外排等机制仍在描述中。17 18大多数耐药的分离株对至少两种三唑耐药,大多数对泛唑耐药。除了南极洲以外,每个大陆都有抗药性。欧洲的耐药率从~ 1-20%不等,北欧的耐药率更高。19在中国云南省的大棚中发现了~ 80%的答:来自烟对至少一种三唑类药物耐药,其中>30%对伊曲康唑和伏立康唑均有交叉耐药。20.在越南南部,唑类耐药率为答:来自烟大约90%。21菌株的黄曲霉也可能耐唑,越南最近的一份报告发现~50%的环境菌株对多唑耐药,85%对伊曲康唑耐药。22这些都与水产养殖有关,这是一个新的协会。

药敏试验曲霉属真菌现在,在大多数发达国家,该物种已得到很好的确立。黑曲霉菌株总是对伊曲康唑和异伏康唑耐药曲霉属真菌terreus而且nidulans通常建议对服用抗真菌治疗(不包括氟康唑)的患者体内生长的所有菌株进行敏感性测试,因为治疗培养呈阳性表明耐药性,最好是对计划治疗的所有菌株进行敏感性测试,无论是侵袭性、慢性或过敏性曲霉菌病。23虽然敏感性测试可能很慢,但直接PCR检测耐药性是可能的,特别是对于在环境中发现的突变。24 - 26日这些数据都可以作为抗真菌管理的一部分,这在医院实践中需要更多的重视。如果世卫组织全球抗微生物药物耐药性监测系统(GLASS)开展的抗真菌耐药性规划包括对伊曲康唑和伏立康唑耐药性的监测,将是有帮助的曲霉属真菌27

三唑耐药患者治疗失败。17最近的一项队列研究表明,伏立康唑耐药侵袭性曲菌病患者的死亡率比伏立康唑敏感疾病患者高20-30%,16这表明,在耐药病例中,通过基于唑的治疗患者生存的主要进展完全消失了。

对泛唑耐药的替代治疗均为静脉注射两性霉素B和米卡芬净或卡泊芬净(无anidulafungin数据)。这些药物对侵袭性曲菌病的疗效比唑类药物低15-20%,长期服用也很麻烦。一些关于长期使用慢性肺曲菌病的数据已发表。28 29目前临床上有几种治疗曲霉病的新药可以解决这个问题,包括瑞扎芬(每周一次静脉注射),30.ibrexafungerp(口服),31洛洛芬(静脉注射和口服)32fosmangepix(静脉注射和口服)。33

为了帮助保留具有重要医学意义的唑类化合物,需要减少这些三唑类杀菌剂在环境中的使用。18这可能是自愿退出部分或全部杀菌剂市场。在临床开发和/或经监管部门批准后投入商业使用的具有新颖化学成分和作用模式的新型抗真菌药物绝不应作为杀菌剂用于农业。新杀菌剂的批准程序应包括对非目标真菌的活性测试,如答:来自烟,已知会导致人类感染的病毒。

耐多药假丝酵母glabrata而且假丝酵母耳

侵袭性念珠菌病和念珠菌血症的最佳治疗依赖于静脉注射棘白菌素(卡泊芬净、米卡芬净和安地拉芬净),但不太敏感或耐药的物种如假丝酵母parapsilosis复杂的,假丝酵母guilliermondii(罕见),假丝酵母famata(罕见)。在这些情况下使用两性霉素B或氟康唑,偶尔增加氟胞嘧啶联合治疗。不幸的是c . glabrata对氟康唑反应不佳,常与尿路感染有关(尿路感染本身在住院、插管的患者中很常见)。棘白素治疗通常是成功的全身c . glabrata感染,但没有棘白素药物排泄到尿液。有氟康唑耐药的报道白色念珠菌假丝酵母tropicalis而且c . parapsilosis但这里不详细讨论这个问题。

在过去的5年里出现了什么多药耐药c . glabrata以及全球传播假丝酵母耳.在2015年的亚洲念珠菌血症研究中,c . glabrata在14%的病例中,34在后来对印度重症监护病房念珠菌血症(n=918株)的研究中,c .奥瑞丝导致8.2%和c . glabrata7.1%。35多药耐药假丝酵母发现物种占1.9%。

增加耐多药耐药率c . glabrata已在候选菌血症研究中记录,比较了时间的发病率。病例数量可能被低估了,因为监测研究中只包括初步的血液分离株。一项研究表明,21.6%的人对棘白素有耐药性c . glabrata从暴露于棘白菌素7天或更长时间的患者中分离出的菌株。36耐多药c . glabrata大大增加了死亡率。

耐药c . glabrata对于复发性外阴阴道念珠菌病(rVVC)的女性来说也是一个重大问题,因为静脉注射治疗不适合这些女性,许多女性变得无法治疗。在任何时候,估计有1.38亿女性患有rVVC,37而重复疗程的局部唑类药物(即克霉唑)或口服氟康唑,几乎可以肯定与替代直接相关白念珠菌c . glabrata

c .奥瑞丝已经在世界各地爆发,现在在许多国家流行,包括美国(即纽约),38南非,哥伦比亚和印度,39 40举几个例子。一次暴发发生在哥伦比亚的一个新生儿病房。41

绝大多数的临床菌株c .奥瑞丝对氟康唑耐药,同时对棘白素或两性霉素B耐药的比例因研究而异。氟康唑耐药的一个常见机制是锌簇转录因子编码基因TAC1B的几个突变之一,该基因通过增加CDR1表达来增加药物外排。42几乎所有患者都对氟胞嘧啶敏感,但在治疗过程中耐药性迅速出现。一小部分(3-10%)耐泛药,目前无法治疗。棘白素预防是无效的,因为它不能充分渗透到皮肤表面c .奥瑞丝因此,MDR的突破c .奥瑞丝都是通过这种做法得到提升的。

氟康唑耐药c . parapsilosis也是一个问题,并可能导致病毒爆发。一项大型研究发现,在南非,43尤其是在私立医院,土耳其和墨西哥也曾发生过其他疫情。44 45

所有血液和其他无菌部位培养假丝酵母应鉴定到种级并进行敏感性试验。管理计划应部分集中于停止对疑似念珠菌病病例和不显著的阳性培养(特别是呼吸道样本)进行不必要的抗真菌治疗。使用快速β 1,3- d -葡聚糖检测可以帮助停止治疗,因为它具有较高的阴性预测值。46

抗真菌管理

几项研究令人信服地表明,抗真菌药物管理可降低住院患者的死亡率。47-52成功管理的基本要素是:(1)全面的知识和对真菌疾病管理的最佳临床指导的持续参考;(2)主要关注最佳质量的护理,而不是节省成本,因为一些昂贵的抗真菌药物是最好的选择(停止不必要的治疗可以省钱);(3)临床经验,在尚未获得或无法或未采集样本时,知道何时推断可能的结果。辅助高质量真菌疾病管理的一个重要工具是快速诊断服务,特别是真菌学结果,但也包括成像。通常情况下,结果的周转时间需要几天,因此需要做出经验(通常是错误的)选择。另一个关键工具是抗真菌治疗药物监测(TDM),尤其是伏立康唑和伊曲康唑,但也包括新生儿和肾功能不全患者的氟胞嘧啶。53第三个关键工具是即时获取药物相互作用数据——一个每周推出的在线工具,可以下载到安卓手机上。54

门诊抗真菌管理依赖于有经验的临床医生治疗复杂的患者,而不是假设“任何旧诊所”都可以。如果开始长期抗真菌治疗,随访要求这些患者看经验丰富的临床医生以获得最佳护理,包括适当的TDM。

在许多情况下,如果被诊断为真菌疾病,那么抗菌治疗可以停止或大幅减少。55很好的例子是慢性肺曲霉病的诊断,这样就可以排除结核病,肺孢子菌肺炎时只需要复方新诺明,念珠菌血症,真菌性哮喘和曲霉属真菌支气管炎治疗时,抗真菌药物大大减少恶化和抗菌处方。

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伦理语句

患者发表同意书

参考文献

脚注

  • EAHP声明6:教育和研究。

  • 资金作者没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构宣布对这项研究的具体资助。

  • 相互竞争的利益作者及其家人持有F2G Ltd的方正股份,F2G Ltd是曼彻斯特大学(University of Manchester)分拆出来的抗真菌研发公司。他担任或最近担任Pulmatrix, Pulmocide, Zambon, Biosergen, Bright Angel Therapeutics, Cipla和Metis的顾问。他坐在DSMB上进行SARS CoV2疫苗试验。在过去的3年里,他曾代表Dynamiker、Hikma、Gilead、Merck、Mylan和Pfizer进行谈判。他是美国传染病学会曲霉病指南小组、欧洲临床微生物学和传染病学会曲霉病指南小组的长期成员。

  • 出处和同行评审委托;外部同行评审。