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COVID-19患者医院血流感染的危险因素:一项病例对照研究的方案
  1. 卡拉Codina-Jimenez1
  2. 塞尔吉奥·马林1
  3. 玛琳·阿尔瓦雷斯1
  4. 玛丽亚Dolores Quesada2
  5. Beatriz Rodriguez-Ponga2
  6. 酯舒适的环境1
  7. 卡莱斯醌类1
  1. 1药剂科德国特里亚斯普约尔大学医院巴达洛纳、西班牙
  2. 2巴塞罗那自治大学北都市区临床实验室微生物学系德国特里亚斯普约尔大学医院巴达洛纳、西班牙
  1. 对应到Carla Codina-Jiménez,西班牙巴达洛纳德国三亚斯普约尔医院大学药剂系;carla.codinaa在}{gmail.com

摘要

背景医院血流感染(nBSI)是COVID-19住院患者的一个重要临床关注点。它可引起败血症和败血症休克,导致高发病率、死亡率和抗生素耐药性的出现。本病例对照研究的目的是确定与COVID-19住院患者nBSI发展及其发生率相关的危险因素。

和分析方法将进行回顾性病例对照研究。病例将包括从2020年4月至12月在西班牙巴塞罗那德国特里亚斯普约尔大学医院住院并诊断为SARS-CoV-2肺炎的成年患者(≥18岁)的nBSI发作。从其他医院转来的患者将被排除在外。控制将包括无nBSI的COVID-19患者的住院发作。我们将招募至少74例nBSI发作(病例)和74例对照(根据样本量计算)。我们将收集有关社会人口统计数据、入院时的临床状况、住院、住院死亡率和暴露数据(抗病毒药物、糖皮质激素或免疫调节剂的使用、住院时间和静脉导管等医疗设备的使用)的数据。在调整混杂因素后,将进行双变量和随后的多变量回归分析,以评估相关风险因素的独立影响。nBSI发生率将根据入院的COVID-19患者在总人-月随访中的nBSI发作次数来估计。

道德和传播该研究的方案得到了德国普约尔大学医院药物调查伦理委员会的批准。这项病例对照研究的结果将发表在同行评审期刊上。

  • 病例对照研究
  • 急救护理
  • 新型冠状病毒肺炎
  • 药物相关的副作用和不良反应
  • 药学服务
  • 医院

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由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的COVID-19大流行是世界各地卫生专业人员面临的最大挑战之一,是国际关注的突发公共卫生事件。从2019年12月在中国武汉报告的第一例病例开始,SARS-CoV-2逐步扩散到其他国家,使世界各地的医院饱和,给医院资源带来前所未有的压力。1 2

住院患者容易感染医院获得性感染,如细菌性血流感染(BSIs)。3.BSIs可引起脓毒症和脓毒休克,从而导致高发病率和死亡率。4 - 7一项旨在估计北美和欧洲每年BSI发作和相关死亡的总数量的系统综述显示,基于在丹麦、英格兰和芬兰进行的研究,欧洲每年有超过120万例BSI发作,导致15.7万人死亡。8院内血流感染(nBSI)发生在住院后48小时之后,与高死亡率和医疗资源消耗相关,特别是在重症监护室(ICUs),是有关护理质量和患者安全的最大临床关切之一。4 5卖地此外,耐抗生素细菌的出现和传播也非常令人担忧。由于抗菌素耐药性的出现,治疗变得困难,特别是革兰氏阴性菌引起的感染,这对住院患者来说可能是严重的,甚至是致命的。14日15

此外,近期研究显示,新冠肺炎ICU患者nBSI发生率较高,可能与ICU住院时间显著增加、需要有创机械通气有关。16日17这种情况可能与严重感染患者的免疫失调、需要广泛使用抗菌药物以及对预防措施的依从性较差有关。17通常,nBSI与住院患者的多种危险因素有关,如入住ICU、长时间住院、需要机械通气、使用静脉导管、使用免疫抑制药物、存在中性粒细胞减少症或血液或实体器官移植等。3年龄在18岁至25岁之间其中许多风险因素是COVID-19住院患者的常见临床情况。每股26到29此外,这些患者经常暴露于长时间的抗生素治疗和/或免疫调节剂或消炎药的强治疗,这可能与nBSI有关。- 34

最近,发表了许多研究,以评估COVID-19患者的临床特征、人口统计学、死亡率和治疗结果。代谢途径然而,对于发生nBSI等非病毒性感染或COVID-19患者出现抗微生物药物耐药性的风险因素仍知之甚少,这些因素可能会对任何住院患者的预后产生不利影响。35 36

确定住院COVID-19患者发生nBSI的发生率和风险因素是规划旨在预防这一临床并发症的适当策略的第一步,并供卫生保健专业人员考虑。本病例对照研究的目的是确定与COVID-19住院患者nBSI发展相关的危险因素,并确定其发生率。

和分析方法

将开展一项回顾性病例对照研究,评估与COVID-19住院患者nBSI发展相关的风险因素。此外,还将计算COVID-19住院患者中nBSI的发生率。

这项单中心研究将在德国普约尔大学医院进行,这是一家位于西班牙巴塞罗那附近的拥有650个床位的高等教学医院,帮助了80多万居民,并向4500名COVID-19患者提供了医疗援助。

研究样本

研究样本将包括2020年4月至12月在德国特里亚斯普约尔大学医院住院并确诊为SARS-CoV-2肺炎的患者。如果患者是成年患者(年龄≥18岁),将被包括在内;如果患者在入院前从其他住院中心转移,则被排除在外。在此期间住院的COVID-19阳性患者是指从鼻咽和/或口咽样本中获得的至少一次SARS-CoV-2 PCR检测(聚合酶链式反应)阳性,或从鼻咽样本中获得的抗原快速检测阳性。

病例和对照识别

对于病例,我们将包括在研究期间符合合格标准的患者中发生的所有nBSI发作,发作次数至少为74次(根据样本量计算)。

这些病例是入院48小时后,患者血液培养呈阳性的病例。37在凝固酶阴性葡萄球菌或其他常见皮肤细菌血培养阳性的情况下,必须存在另一个连续的相同病原体血培养阳性和/或以下临床特征:发热(>37°C)和/或白细胞增多(>11×109/L)和/或高炎症参数,如c反应蛋白(CRP)(≥3 mg/mL)或降钙素原(≥0.5 ng/mL)。37-40如果患者出现一次以上的同种微生物血培养阳性,但间隔≥30天,将被认为是nBSI的独立发作。对于受多微生物感染影响的患者,也将考虑每个分离微生物的独立发作。

对于对照组,将从同期入院的COVID-19且无nBSI的患者中随机选择至少74次入院发作(与病例数相同,根据样本量计算),并将与入院日期(±7天)的病例进行匹配,以统一流行病学情况、住院治疗方案和医院压力。

数据收集

将创建一个数据库来记录要获得的变量(Microsoft Excel Software, USA, 2010)。每个病人将被分配一个连续的数值,有了这个编码,他们将被输入创建的数据库。通过这种方式,记录的信息将是完全匿名的,不包含任何可以识别研究参与者或进行跟踪的值。患者的身份将被保护和记录在纸上,只由主要研究人员和合作者保管,保证数据的安全性,避免第三方的任何不当访问。以下数据将被获取并记录在创建的数据库中。

人口统计资料和既往病史年龄(以岁为单位),性别,共病(数量和Charlson指数),糖尿病,高血压,慢性肾功能衰竭(定义为肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m)241)、透析、实体癌、血液系统恶性肿瘤、中性粒细胞减少症(定义为中性粒细胞计数≤1.5×10)9/ L42)、实体器官移植、艾滋病毒感染、肝脏疾病(中度至严重,包括代偿或失代偿性肝硬化)、住院前最后一年的定植和/或感染,以及去年的住院记录。

当前入院的具体数据和nBSI相关数据:入院日期、住院单位、本次nBSI前住院期间的手术、nBSI(起源、微生物、耐药机制)、白细胞血计数和CRP值(采集第一次阳性血培养当日)、nBSI前抗生素使用情况、nBSI前是否需要机械通气、nBSI前是否使用静脉导管、nBSI前是否使用白细胞介素-6受体阻阻剂(托西珠单抗、沙柳单抗和西妥昔单抗)、nBSI前抗COVID-19的抗病毒药物、nBSI前使用皮质类固醇、住院死亡率和出院日期。

样本量和统计分析

在单侧对比中,α风险为0.05,β风险<0.2,最少需要74个病例和74个对照才能检测到最小优势比为2.5。假设对照组的暴露率为0.5。据估计,随访损失率为0%。我们使用了泊松近似。

患者的数据将在电子数据库中登记,其方式与任何可能使患者身份得以识别的信息分离,以便随后进行净化和统计分析。

统计计划分析将包括:

  • 描述性分析研究样本的主要特征通过平均数和标准偏差的数字变量和百分比的分类变量。

  • 评估病例和对照之间的同质性。数值变量将比较使用学生t检验或曼-惠特尼检验和类别变量使用χ2或者费雪精确判别法。

  • 与nBSI相关的主要因素的双变量评估将采用与上一节相同的统计检验进行评估。比值比(OR)及其95%置信区间(95% CI)将被视为关联度量,并使用逻辑回归进行估计。

  • 随后进行多变量回归分析,在调整混杂因素后评估相关危险因素的独立影响。

  • 研究期间发生nBSI的发生率及其95% CI将根据COVID-19住院患者中新发生nBSI的次数除以总人月随访(所有COVID-19患者从入院到nBSI发生或出院的随访月之和)进行估计。

  • 2019年4月至12月发生nBSI的发生率及其95% CI由住院患者新发nBSI次数除以总人月随访(所有患者从入院至nBSI时刻或出院时的随访月之和)估计,并与COVID-19患者的发病率进行比较2测试。

  • 采用Kaplan-Meyer表分析COVID-19患者无nbsi生存率,用对数秩罐比较各组或危险因素之间的生存曲线,并采用Cox回归(双变量和多变量)。

道德和传播

这项病例对照研究的结果将发表在同行评审期刊上。该研究方案由德国Trias i Pujol医院药物调查伦理委员会评估并批准(方案代码PI-21-047)。

这一项目将根据《赫尔辛基宣言》所述的保护人的权利和尊严的基本原则并根据现行条例进行。将遵循欧盟2016/679号通用数据保护条例(GDPR)。纳入研究的患者没有接受任何实验程序。

这项病例对照研究的方案是建立一些卫生干预措施与COVID-19住院患者nBSI发生之间关系的第一步。本研究将按照加强流行病学观察性研究报告(STROBE)声明中的建议进行和报告:使用适用于病例对照研究的要点报告观察性研究的指南。43

讨论

这项病例对照研究的方案是评估相关风险因素和住院COVID-19患者nBSI发生率的第一步。这一重要的临床问题在最近的一些研究中已经得到了解决。然而,在有关的危险因素和该人群中nBSI的发生率方面,现有的证据仍存在一些争议。因此,我们的目的是开展第一项旨在评估较长时间内这些情况的研究,包括在西班牙受两次COVID-19浪潮影响的患者(从2020年4月至12月)。

一项对226名美国COVID-19住院患者进行的回顾性单中心研究显示,在使用类固醇的患者中,细菌感染率(25% vs 13.1%, p=0.041)和真菌感染率(12.7% vs 0.7%, p<0.001)显著高于对照组。亚组分析否认托珠单抗对这些感染的发生有显著作用。44同样,在巴基斯坦对100名COVID-19住院患者进行的病例对照研究显示,全身类固醇治疗是发生细菌感染的独立危险因素(OR 4.60, 95% CI 1.24 - 17.05),但在使用托珠单抗或抗生素治疗时没有描述这种影响。45此外,在意大利对COVID-19危重患者进行的一项研究显示,消炎治疗(托珠单抗的原因特异性危险比(csHR) 1.07, 95% CI 0.38 ~ 3.04,甲基泼尼松龙的csHR 3.95, 95% CI 1.20 ~ 13.03,甲基泼尼松龙加托珠单抗的csHR 10.69, 95% CI 2.71 ~ 42.17)与BSI的发展存在独立关联。35然而,在法国进行的一项前瞻性匹配病例队列研究(包括因急性呼吸窘迫综合征而入住ICU需要通气的患者(235例COVID-19患者和235例非COVID-19患者)显示,接受托珠单抗或阿纳金单抗治疗的患者风险显著增加(sHR 3.20, 95% CI 1.31至7.81;P =0.011),但与皮质类固醇无关。46其他研究处理了这个问题,但没有评估COVID-19患者常用药物的效果。在中国进行的一项研究表明,白细胞计数(>10或≤4×109在调整了年龄和使用呼吸机和静脉置管后,感染发作前的降钙素原(>0.1 ng/mL, OR 4.92, 95% CI 1.39 - 17.33)、降钙素原(OR 25.38, 95% CI 5.09 - 126.53)是COVID-19患者医院细菌感染的独立危险因素。47另一项在哥本哈根对227名COVID-19住院患者进行的研究表明,外周血氧饱和度降低、氧补充或机械通气、淋巴细胞计数降低、血浆乳酸脱氢酶和CRP升高与BSI发展相关。34

一些研究也评估了COVID-19受影响患者的nBSI发生率,显示出高度的可变性,这取决于上下文和所使用的方法。在意大利对89名入院ICU的covid -19感染患者进行的一项研究显示,BSI发生率较高(60例,67.4%)。此外,2020年2月21日至2020年4月30日期间报告的病例频率(87/1000天ICU住院,95% CI 67至112)显著高于2018年同期(24/1000天ICU住院,95% CI 11至54)或2019年同期(19/1000天ICU住院,95% CI 8至45;p < 0.001)。16同样,在意大利进行的另一项研究发现,在57名入住ICU的COVID-19患者中,49%的患者发生BSI,发生率为每10,000例患者日373例。17然而,瑞典的一项研究在6.5%的COVID-19感染患者的血液培养中检测到临床相关微生物生长,显著低于2020年无COVID-19对照组的10.8% (p<0.0001)和2019年无COVID-19对照组的10.4% (p<0.0001)。48这些数据与美国的一项研究一致,该研究发现,新冠病毒检测呈阳性的患者的血培养阳性率显著低于未检测的患者和未检测的患者(分别为3.8%、8.0%和7.1%;p < 0.001)。49

一项对24项研究(3338名住院的儿科和成年COVID-19感染患者)的快速系统综述显示,这些患者中分别有3.5% (95% CI 0.4%至6.7%)和14.3% (95% CI 9.6%至18.9%)发生了细菌合并感染或继发感染,这在危重患者中更为常见(8.1%,95% CI 2.3%至13.8%)。该研究旨在评估现有的关于COVID-19感染患者中细菌感染流行率的文献。50对Lansbury完成的30项研究的系统回顾和荟萃分析显示7% (95% CI 3%至12%,n=2183,数据来自18项研究和19个数据集)的COVID-19住院患者有实验室确认的细菌合并感染。51

迄今为止提出的证据是不确定的,因为已经描述了不同的风险因素和用于治疗COVID-19的药物对nBSI存在的不同影响。这项研究将有助于深入了解我们周边地区的现实情况。巴塞罗那附近的一所教学大学医院有650多个床位(COVID-19大流行期间有900个床位),为4500多名COVID-19患者提供了医疗服务。

伦理语句

病人同意发表

致谢

作者感谢Mataró医院胃肠生理学实验室的Pere Clavé MD,博士和Mataró医院研究部门的Mateu Serra-Prat MD,博士对该方案实施的帮助。

参考文献

脚注

  • 贡献者CC是本次研究的担保人。她还写了这份手稿的初稿。所有的作者都参与了这项工作的方法论的开发。所有作者都为本协议的执行做出了贡献,并阅读并批准了本手稿的最终版本。

  • 资金作者们还没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构为这项研究宣布具体的资助。

  • 相互竞争的利益没有宣布。

  • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。